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倫敦大學(xué)學(xué)院 | 分析：76年的研究－這就是我們對阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)

指南者留學(xué) 2022-11-15 18:06:15 閱讀量：1175

馬庫斯·理查茲教授（加州大學(xué)洛杉磯分校MRC終身健康與衰老部門）和喬納森·肖特教授（加州大學(xué)洛杉磯分?；屎髲V場神經(jīng)學(xué)研究所）在《對話》中寫道，他們分享了他們從最長的連續(xù)運(yùn)行中收集到的阿爾茨海默病的見解健康研究。 <img src="https://info.compassedu.hk/sucai/content/1668507053070/1668507053070.jpg" width="768" height="480" /> 1946年3月，二戰(zhàn)結(jié)束僅幾個月后，詹姆斯·道格拉斯開始了一項開創(chuàng)性而非凡的研究。這項研究基于5362名嬰兒的代表性樣本，所有嬰兒都是在當(dāng)月的同一星期出生的，開始時是對分娩成本和產(chǎn)科服務(wù)的質(zhì)量和效率的一次性調(diào)查。從那里，它成為世界上人類生命歷程中持續(xù)運(yùn)行時間最長的健康研究。   醫(yī)學(xué)研究委員會全國健康與發(fā)展調(diào)查（NSHD），也被稱為英國1946年出生隊列，一直持續(xù)到今天，這些信息使我們能夠收集到對健康的新理解——包括大腦的工作和阿爾茨海默病的發(fā)展。我們有幸繼續(xù)道格拉斯的工作，事實上，今天我們?nèi)匀皇褂盟?0多年前開始收集的數(shù)據(jù)。   2016年，一項由502人組成的子研究開始，即Insight 46 ，專門研究大腦老化和癡呆癥，以及他們的生活過程影響。利用尖端的成像和人工智能技術(shù)，我們一直在觀察他們的大腦。   我們的研究結(jié)果揭示了幾個重要的見解，包括： <ul> <li>兒童期的認(rèn)知功能與70年后的認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)。</li> <li>教育不僅增加了機(jī)會，而且與晚年的大腦健康有顯著的聯(lián)系。</li> <li>中年似乎是高血壓和心血管風(fēng)險可能影響癡呆風(fēng)險的時期</li> <li>雖然中年體重增加對健康有許多不利影響，但在某些情況下，晚年體重減輕可能是大腦健康受損的標(biāo)志。</li> </ul>   但當(dāng)研究開始時，它的職權(quán)范圍是相當(dāng)具體的。英國政府急于在二戰(zhàn)后重建基礎(chǔ)設(shè)施，開始發(fā)現(xiàn)是什么可能會讓人們推遲生育。自19世紀(jì)中葉以來，全國出生率一直在穩(wěn)步下降，至少自20世紀(jì)20年代以來確實令人關(guān)切。然而，增加戰(zhàn)后勞動力的必要性使這一目標(biāo)成為一個特別緊迫的目標(biāo)。這還與對嬰兒死亡率、家庭相關(guān)支助的可用性和質(zhì)量以及這在多大程度上促進(jìn)了母親和嬰兒的健康和生存的關(guān)切有關(guān)。   為了調(diào)查這些問題，人口調(diào)查委員會和皇家婦產(chǎn)科學(xué)院任命道格拉斯——一位對公共衛(wèi)生感興趣的醫(yī)生，以研究二戰(zhàn)空襲對兒童心理健康的影響而聞名。道格拉斯招募了健康訪客，他們開始采訪1946年3月一周內(nèi)英國大陸分娩的每一位母親——在任何情況下都是重大成就，更不用說在一個剛剛遭受戰(zhàn)爭重創(chuàng)、仍在食物、燃料和衣服配給的國家了。   健康訪問者發(fā)現(xiàn)， 13,687名母親被問及她們在醫(yī)療和社會護(hù)理方面的經(jīng)歷及其費(fèi)用（這是在NHS出臺前兩年）、嬰兒的健康和生存以及家庭環(huán)境。研究結(jié)果被寫成一本名為《英國產(chǎn)婦》的書。   研究結(jié)果突出了健康訪問和社區(qū)嬰兒護(hù)理服務(wù)的好處，貧困家庭的嬰兒如何遭受更糟糕的健康和更短的生存期，分娩費(fèi)用不成比例地消耗了他們的收入。這是在計算機(jī)出現(xiàn)之前的幾年，所以信息是手工處理的，再次是一個非凡的成就。   科學(xué)記者海倫·皮爾森在她的書《生命計劃》中引用了調(diào)查中提出的一些問題。這些問題揭示了當(dāng)時社會的很多情況。   “當(dāng)你和這個孩子在床上的時候，誰照顧你的丈夫？你每天能得到你額外的一品脫牛奶的全部配給嗎？你花了多少錢買背心、餐巾紙、襯裙、靴子、帽子，嬰兒的披肩、短褲和橡膠床單？你花了多少錢買工作服、緊身胸衣、睡衣、短褲和胸罩？”   盡管戰(zhàn)后的嬰兒潮緩解了出生率危機(jī)，道格拉斯想看看他發(fā)現(xiàn)的健康不平等是否持續(xù)存在。為了使研究達(dá)到更易于管理的規(guī)模，選擇了5362個樣本進(jìn)行隨訪。   英國在這些出生隊列中異常豐富。它們涵蓋了一個世紀(jì)的大部分時間，是世界羨慕的。按年齡降序排列，在NSHD之后，這些研究是1958年出生的國家兒童發(fā)展研究； 1970年英國隊列研究； 1989-90年出生的下一步研究；千年隊列研究；以及2020年代兒童研究。這些隊列將使我們能夠看到哪些結(jié)果在這段時間內(nèi)是恒定的。如果需要非常多的數(shù)量，例如，用于罕見的結(jié)果或某些類型的基因研究，它們也可以合并   有趣的是，在1958年的隊列中，教育與日常識字和算術(shù)之間的關(guān)系似乎比1946年的隊列更強(qiáng)烈。為什么？可能是因為在這12年中，政府將最低離校年齡從15歲提高到16歲。此后，至少有一些資格離開學(xué)校的兒童比例大幅增加。   道格拉斯曾安排研究成員在學(xué)校接受認(rèn)知測試，并表明中產(chǎn)階級家庭的孩子比工人階級家庭的孩子更有可能上文法學(xué)校，而工人階級家庭的孩子在測試中得分至少同樣高。這反映了一種持續(xù)的政策關(guān)切，即1959年克勞瑟報告強(qiáng)調(diào)的“人才浪費(fèi)”危機(jī)。   這些認(rèn)知功能的衡量標(biāo)準(zhǔn)無法回顧性估計，不僅對于研究其早期決定因素（如健康、成長和家庭環(huán)境），而且對于精神衰老的主要預(yù)測因素是非常寶貴的。   1946年隊列的歷史不時有技術(shù)變化，包括血液測試、成像和遺傳學(xué)。可穿戴和遠(yuǎn)程技術(shù)的最新進(jìn)展，如跟蹤活動、心率和睡眠模式的手表，預(yù)示著健康、認(rèn)知功能和活動數(shù)據(jù)的新時代將以令人難以置信的細(xì)節(jié)和家庭環(huán)境收集，隨著群體年齡的增長，這些數(shù)據(jù)將變得更加重要。   每年，我們都會向參與者發(fā)送一張生日卡，上面有一份通訊，總結(jié)了過去一年隊列的主要發(fā)現(xiàn)。坐在一張長桌旁聊天，一邊塞信封，這是一個有趣的團(tuán)隊儀式?？ㄆ脑O(shè)計反映了這些年不斷變化的藝術(shù)品味。   當(dāng)隊列成員到了30多歲時，時任NSHD主任的邁克·沃茲沃斯（Mike Wadsworth）將研究重點放在身心健康上，特別是那些顯示一般人群細(xì)微變化的指標(biāo)，如血壓、肺功能、身體表現(xiàn)和情緒癥狀。后來的導(dǎo)演戴安娜·庫和尼什·查圖維迪加強(qiáng)了這種方法。   43歲時，認(rèn)知功能再次恢復(fù)，新的強(qiáng)調(diào)了容易衰退的技能，如記憶力、注意力和思維速度。這些衡量標(biāo)準(zhǔn)，連同身心健康及其生命過程影響的衡量標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)成了我們建立大腦研究的平臺， Insight 46。   我們都習(xí)慣于與研究參與者互動，所以永遠(yuǎn)不要忘記數(shù)字背后有人類。我們對參與者準(zhǔn)備給予的付出感到謙卑：問題、測試、醫(yī)療設(shè)備和調(diào)查、抽血——現(xiàn)在還有腦部掃描，在一定程度上還有腰椎穿刺。   反過來，我們有責(zé)任了解這些人，保護(hù)他們的匿名性，并在我們發(fā)現(xiàn)問題時提供注意義務(wù)。這給了我們作為“未來偵探”的感覺，展望未來，但在路線圖的指導(dǎo)下，只有研究成員76年的承諾才有可能實現(xiàn)。   癡呆是一個古老的詞，意思是“心不在焉”，但今天它指的是后天（從出生起就不存在）、進(jìn)行性認(rèn)知障礙的綜合征，嚴(yán)重到足以干擾日?；顒?，如計劃膳食、管理賬單和藥物以及家務(wù)。   隨著認(rèn)知障礙的惡化，這些活動變得更加受損，最終擾亂了穿衣和洗澡等基本自我保健。有時伴有抑郁、偏執(zhí)、攻擊性、流浪或睡眠-覺醒周期逆轉(zhuǎn)。因此，癡呆癥與正常衰老時發(fā)生的輕度認(rèn)知變化大不相同。   阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的形式。在生物學(xué)水平上，一個關(guān)鍵的過程是β淀粉樣蛋白在大腦中的沉積。這是一種來自神經(jīng)細(xì)胞周圍脂肪膜的蛋白質(zhì)。它具有化學(xué)粘性，逐漸聚集在一起，干擾神經(jīng)功能，引發(fā)炎癥。這些團(tuán)塊逐漸聚集在阿爾茨海默病患者大腦的神經(jīng)細(xì)胞之間，成為斑塊——β淀粉樣蛋白的堅硬、不溶性積累。   這些斑塊被認(rèn)為是阿爾茨海默病的早期特征。然而，淀粉樣斑塊本身并不足以引起癡呆，癡呆與另一種可能是下游的蛋白質(zhì)的積累更密切，這種蛋白質(zhì)以纏結(jié)的形式聚集在神經(jīng)細(xì)胞中。   這些蛋白質(zhì)的積累導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致腦萎縮（萎縮），這可以通過MRI掃描看到。阿爾茨海默癡呆的診斷仍然主要是臨床的，需要至少兩個認(rèn)知領(lǐng)域的證據(jù)隨著時間的推移而下降，如記憶、語言、注意力或問題解決。當(dāng)代標(biāo)準(zhǔn)還包括MRI或CT腦掃描，在某些情況下，脊髓液或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）掃描。PET掃描可用于可視化和量化活腦內(nèi)異常蛋白質(zhì)沉積。對于Insight 46 ，我們使用一種示蹤劑，它被注射到身體中，進(jìn)入大腦，并突出任何淀粉樣蛋白正在積累的地方。   阿爾茨海默病只是許多形式的癡呆癥之一。其他原因包括由于不同蛋白質(zhì)的積累而導(dǎo)致的其他神經(jīng)退行性疾病，以及腦血管疾病，其中大腦的血液供應(yīng)中斷，例如血管狹窄、堵塞或出血。   在為我們的團(tuán)隊開發(fā)精神老化研究項目的同時，我們承認(rèn)掃描NSHD參與者的大腦將是一個令人興奮的新方向。   倫敦大學(xué)學(xué)院神經(jīng)學(xué)研究所癡呆癥研究中心此前的工作表明，對罕見遺傳形式的阿爾茨海默病患者的MRI掃描顯示，在癥狀開始之前，大腦過度收縮就發(fā)生了。   此外，加州大學(xué)洛杉磯分校還安裝了英國第一臺掃描儀，允許同時測量MRI和PET。由于NSHD的參與者已經(jīng)接近70歲，而且仍然相對健康，這就提出了一個令人興奮的可能性：我們的兩個團(tuán)隊可以結(jié)合力量，將獨(dú)特豐富的生命過程數(shù)據(jù)與最先進(jìn)的掃描結(jié)合起來，探索出生隊列中癥狀明顯之前發(fā)生的大腦變化- -這是以前從未做過的。   但伴隨著我們的興奮而來的是擔(dān)憂：研究成員參加了研究診所，對他們的心臟、血管和骨骼進(jìn)行掃描。他們現(xiàn)在會來倫敦注射放射性示蹤劑，然后在掃描儀里躺一個小時嗎？為了了解情況，我們聘請了一位焦點小組專家與參與者進(jìn)行會議。以下是他們的一些反饋：   “你考驗了我們的心，骨頭，為什么不考驗我們的大腦？”   “我認(rèn)為，我們能做的任何事情來限制、降低阿爾茨海默病和癡呆癥的患病率，都絕對得到了我110%的支持。”   “我很高興現(xiàn)在談?wù)撍?，我感覺不那么害怕…"   現(xiàn)在我們更有信心這樣做可以奏效，我們需要決定邀請誰。當(dāng)時，大約有3000名參與者分布在英國大陸。我們計算出， 500人的樣本是研究大腦微妙變化及其影響的理想選擇，這是可行的。如果我們每周三天每天都能看到兩個人，那么每年就有可能看到250人，因此在五年內(nèi)也能看到每個人兩次。   我們猜測，那些以前來診所的人更愿意去倫敦旅行，過夜，然后在加州大學(xué)洛杉磯分校的臨床研究實驗室呆一天。我們很小心地確保沒有理由不應(yīng)該掃描某人，比如幽閉恐懼癥或金屬植入物。然后，邀請函發(fā)出了，包括旅行和酒店的安排，期待什么的細(xì)節(jié)——甚至還有當(dāng)?shù)鼐包c和便利設(shè)施的小冊子。   那些同意參加的人接受了一系列不同的評估，包括臨床訪談、抽血、一小時的認(rèn)知測試、身體和神經(jīng)檢查以及聽力、視力和嗅覺測試。最后，來了掃描器的訪問。   一旦血液測試結(jié)果得到處理并由專家審查MRI掃描，如果發(fā)現(xiàn)任何臨床相關(guān)問題，這些問題將反饋給參與者及其全科醫(yī)生，并根據(jù)需要提供建議。   隨著研究的進(jìn)展，在反饋和與參與者的密切接觸之后，我們增加了更多的測試，包括詳細(xì)的心臟功能評估，為人們提供腰椎穿刺（約30%的人同意），以及使用智能手表監(jiān)測活動和睡眠。   記者大衛(wèi)·沃德是NSHD的參與者。我們強(qiáng)烈保護(hù)參與者的匿名性，但大衛(wèi)一直愿意表明自己的身份，并寫了76年來被研究是什么感覺。“它跟隨我整個學(xué)校，測試我的大腦，檢查我的發(fā)展，并密切關(guān)注我的教育進(jìn)步。它一直伴隨著我，直到1967年期末考試前，我差點死于氣胸，然后記錄了我結(jié)婚，成為了父親，在全國各地尋找新的工作。   “我很高興地夸耀我被描述為地球上學(xué)習(xí)最好的人之一。我悄悄地感到自豪的是，關(guān)于我的信息，從我出生時有多少雙靴子到我現(xiàn)在的記憶狀態(tài)，已經(jīng)出現(xiàn)在至少八本書和700種其他出版物上。   “我的大腦衰竭兩次接受了一系列持續(xù)一天大部分時間的嚴(yán)格認(rèn)知測試。但當(dāng)我努力提高我的記憶力，說服我的大腦雙方合作時，我想到了我在阿爾茨海默病協(xié)會舉辦的“為大腦唱歌”定期會議上遇到的人?？赡苤皇?，所有這些測試和它們提供的數(shù)據(jù)最終會對阻止一種讓我們所有人都害怕的疾病的進(jìn)展做出微小的貢獻(xiàn)。”   我們不能試圖涵蓋我們迄今為止的所有眾多研究結(jié)果，因為已經(jīng)有如此多的研究結(jié)果。但我們的調(diào)查突出了一些關(guān)鍵主題。   我們發(fā)現(xiàn)，在該隊列中，大約18%的“認(rèn)知正常”人進(jìn)行了淀粉樣PET掃描，就像阿爾茨海默氏病患者一樣——這一發(fā)現(xiàn)與世界各地沒有癥狀的人的其他研究一致。這些人在敏感的認(rèn)知測試中的表現(xiàn)也略低，腦萎縮率略有增加。   雖然淀粉樣蛋白頻率發(fā)現(xiàn)的意義尚不清楚——因此，我們的方案和同意程序意味著，與一些MRI發(fā)現(xiàn)不同，我們不會將結(jié)果提供給參與者——我們認(rèn)為這些人未來患認(rèn)知障礙的風(fēng)險更高，我們計劃在未來幾年密切關(guān)注的東西。   我們發(fā)現(xiàn)，在童年時評估的認(rèn)知預(yù)測了大約60年后的認(rèn)知。這與整個隊列的早期發(fā)現(xiàn)一致，表明認(rèn)知表現(xiàn)的某些方面在一生中是穩(wěn)定的。這很重要，因為認(rèn)知功能不僅僅是大腦的問題——它有助于塑造日常技能，支持生活質(zhì)量，并最終預(yù)測我們的壽命。   然而，認(rèn)知表現(xiàn)水平可能會得到提高。在同一份報告中，中年的教育和職業(yè)在考慮兒童認(rèn)知分?jǐn)?shù)后預(yù)測了后期的認(rèn)知。我們在整個隊列中也看到了這一點，這反駁了一個古老的論點，即教育只不過是智商的標(biāo)志。換句話說，無論幼兒期的認(rèn)知技能如何，教育水平和職業(yè)類型都會對晚年的認(rèn)知表現(xiàn)產(chǎn)生積極影響。   它還強(qiáng)調(diào)，教育不僅增加機(jī)會，而且對大腦健康有顯著影響。   Insight 46的一些第一批出版物顯示，40多歲的人（在某些情況下是30多歲）的高血壓和血壓上升預(yù)測大腦容量會減少。這種情況有幾種可能的機(jī)制，包括高血壓造成的微結(jié)構(gòu)損傷和大腦中小血管損傷的負(fù)擔(dān)較高。后者被認(rèn)為是大腦脆弱的標(biāo)志，增加了中風(fēng)、癡呆、抑郁、行動不便和死亡的風(fēng)險。   使用包括血壓、抗高血壓藥物使用、糖尿病、吸煙和高體重在內(nèi)的指數(shù)，在心臟健康方面也觀察到了類似的結(jié)局。相反，在某些情況下，晚年血壓下降可能是大腦健康不佳的標(biāo)志。   類似的發(fā)現(xiàn)也可能適用于體重。一項后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，掃描前兩年體重下降預(yù)示著淀粉樣蛋白。   這些發(fā)現(xiàn)對公眾健康具有重大影響，這表明心臟健康的常規(guī)檢查，特別是血壓，可能需要比通常建議的要年輕得多——可能在40歲或之前開始。   大多數(shù)專家都會同意，當(dāng)我們有了治療阿爾茨海默病的新藥時，如果在疾病早期服用，它們可能會有最大的益處，預(yù)防認(rèn)知能力下降的開始顯然比試圖減緩或阻止已經(jīng)開始的記憶力下降要好。我們在Insight 46中進(jìn)行的昂貴的PET掃描不太可能能夠篩查整個人群，因此人們對開發(fā)血液測試有很大的興趣。   使用最先進(jìn)的方法，足夠敏感，可以檢測溶解在100萬億升水中的1克鹽，我們能夠證明血液標(biāo)記物能夠以85%的準(zhǔn)確率檢測大腦中的淀粉樣蛋白。我們目前正在研究一系列新的血液測試，這些測試似乎在檢測淀粉樣蛋白方面更好，而且成本甚至更低。   能夠從大腦中清除淀粉樣蛋白的新藥的前景為加強(qiáng)早期、廉價和大規(guī)模識別淀粉樣蛋白病理學(xué)的努力提供了更多的理由。   使用整個NSHD隊列的研究也顯示了認(rèn)知功能和幾種身體功能之間的復(fù)雜關(guān)系，包括肺、骨骼和腎臟的功能。這可能反映了大腦和這些器官之間的生物學(xué)共享。我們目前正在尋找這些發(fā)現(xiàn)與我們在Insight 46中做出的大腦健康測量有何關(guān)系。一個類似的“共同原因”故事也適用于抑郁癥和認(rèn)知功能，我們目前正在研究抑郁癥與大腦的關(guān)系。   另一方面，與健康相關(guān)的行為，如吸煙、體育鍛煉和健康飲食似乎確實預(yù)測了認(rèn)知功能（吸煙為負(fù)，運(yùn)動和飲食為正）。   我們一直在強(qiáng)調(diào)對健康問題的預(yù)測，但了解復(fù)原力同樣重要。為什么有些人可以通過或完全逃避這些問題，即使他們顯然面臨著基因或生活中某些不利因素的風(fēng)險？歸根結(jié)底是純粹的運(yùn)氣嗎？但運(yùn)氣，當(dāng)然，只是說我們不知道什么的另一種方式。   這就把我們帶到了退休的地方。退休是我們所能經(jīng)歷的最生動的人生過渡之一。然而，我們對它對衰老的影響知之甚少，包括精神衰老。工作提供了許多維持我們大腦健康的日常事物：體育活動、精神刺激、收入的保障、在社會中的作用和我們?nèi)粘Ｉ畹慕Y(jié)構(gòu)。除非我們能找到維護(hù)或更換它們的方法，否則我們退休后就會冒失去這些東西的風(fēng)險。   NSHD的生命歷程設(shè)計為我們提供了一個理想的機(jī)會，可以調(diào)查退休對包括大腦健康在內(nèi)的一系列健康結(jié)果的影響，我們希望能夠在不久的將來報告這一點。   但也許Insight 46所能做出的最深刻的貢獻(xiàn)是揭示了阿爾茨海默病的預(yù)測——阿爾茨海默病是老年人殘疾和依賴的最大原因之一。在76歲的時候，隊列研究在檢查這方面還相對年輕。然而，隨著參與者的年齡不斷增長，老年癡呆癥將不可避免地變得更加常見。   事實上，一些研究表明，如果我們生活在80多歲以上，我們有超過30%的機(jī)會患上這種疾病。為了降低這些幾率，我們需要能夠回顧整個生命過程，看看我們可以在哪里最好地干預(yù)。我們提到了教育和休閑活動，心臟健康，以及保持退休后的生活質(zhì)量。但NSHD提供的豐富信息將打開甚至沒有想到的可能性。   因此，為了實現(xiàn)這些目標(biāo)，我們需要保持NSHD和Insight 46的運(yùn)行。我們已經(jīng)開始了另一波評估，將使專門進(jìn)行腦部調(diào)查的研究成員人數(shù)增加到1000人。我們希望這些研究成為世界上第一個持續(xù)跟蹤的關(guān)于一般健康和大腦健康的從搖籃到墳?zāi)沟难芯?。我們的目?biāo)是不斷建立一個終身模型，讓別人在我們自己退休后可以完成。   這將是一個路線圖，指導(dǎo)未來研究的假設(shè)，但也使旅行在令人興奮的新和未知的方向。   但最終，了解大腦中發(fā)生了什么的唯一方法就是在死后檢查它——我們感到謙卑的是， Insight 46中已經(jīng)有超過三分之一的人報名參加了尸檢大腦捐贈。   NSHD的生命歷程最終將完成，就像我們所有人一樣。然而，這肯定不會是結(jié)束，這要?dú)w功于大量的數(shù)據(jù)和證據(jù)，這些數(shù)據(jù)和證據(jù)將繼續(xù)來自英國不同的出生隊列。   在我們繼續(xù)規(guī)劃未來評估的同時，我們回顧1946年與會者已經(jīng)提供的令人難以置信的信息。在這樣做的過程中，我們只能想象，如果詹姆斯·道格拉斯能看到他對分娩成本的研究現(xiàn)在在哪里——76年后，而且還在繼續(xù)。   <blockquote> 注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點。 </blockquote>

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